Nature： 新辅助免疫治疗在“冷肿瘤”结肠癌中获重要进展，26%患者实现病理缓解

结直肠癌是全球第三大常见癌症，居恶性肿瘤死因第二位。免疫检查点抑制剂（ICB）虽然已在多种肿瘤类型中引发了治疗范式的转变【1-4】，但在转移性错配修复正常（Metastatic mismatch-repair proficient，pMMR）结直肠癌患者中疗效有限【5】，长期以来被视为是免疫治疗的“荒漠”。

目前标准治疗为手术联合辅助化疗，然而自辅助化疗药物奥沙利铂（Oxaliplatin）问世20年以来，治愈率未有显著提高。近年来，新辅助ICB在多种实体瘤中展现出较高的病理缓解率，并与改善的患者生存预后相关，尤其在非转移性错配修复缺陷（MMR deficient，dMMR）结直肠癌中疗效显著。然而，ICB在早期pMMR结肠癌中的疗效及潜在作用机制尚不明确。

近日，由荷兰癌症研究所的Myriam Chalabi领衔的研究团队在Nature杂志上发表了题为Neoadjuvant immunotherapy in mismatch-repair-proficient colon cancers的重要研究性论文。该研究基于II期NICHE试验（NCT03026140）的pMMR队列，报道了31例接受新辅助ICB（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）治疗的早期pMMR结肠癌患者的研究结果。

研究发现，新辅助ICB治疗在pMMR结肠癌中可诱导显著病理缓解，缓解率达26%，部分患者甚至实现完全缓解。这不仅为这类“冷肿瘤”带来了免疫治疗的曙光，更通过多组学分析揭示了一系列可能用于筛选获益人群的潜在新型生物标志物。

本研究共纳入31例早期（1-III期）pMMR结肠癌患者，在接受手术前，接受两周期纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4抗体）治疗，部分患者随机联合使用塞来昔布（COX-2抑制剂）。

研究人员不仅评估了临床疗效与安全性，更通过循环肿瘤DNA（ctDNA）分析、全外显子测序、转录组学、成像质谱流式及单细胞测序等多组学技术，对肿瘤基因组、微环境及免疫动态进行了深度剖析。

31例符合标准且可评估的患者中，8例（26%）出现病理缓解，其中包括3例病理完全缓解（pCR，肿瘤完全消失）、3例主要病理缓解（MPR，活性肿瘤残留≤10%）和1例临床完全缓解（未手术，通过影像学和内镜检测确认）。

值得注意的是，治疗应答者分布于各临床分期（I–III期），提示即便是高风险pMMR肿瘤患者也可能从新辅助ICB治疗中获益。然而，联合塞来昔布未能显著提升缓解率，提示其在该方案中增效作用有限。新辅助ICB治疗整体耐受性良好，97%患者顺利完成两周期ICB并接受手术，仅一例因免疫相关肌炎延迟手术并最终选择非手术管理。

循环肿瘤DNA（ctDNA）分析结果显示，基线时84%患者为ctDNA阳性，其浓度与临床分期正相关。动态监测结果显示，5/6治疗应答者在术前实现了ctDNA清除，而19/20治疗无应答者ctDNA持续阳性。在中位随访56个月后，所有应答者均无疾病复发，而无应答者中6例出现复发。

总之，术前ctDNA清除与新辅助ICB治疗应答显著相关，提示其可作为疗效预测与预后评估的潜在工具。

为探索新辅助ICB治疗应答相关的基因组特征，研究人员进行了全外显子测序（WES）。与通常认知有所不同的是，所有患者的肿瘤突变负荷（TMB）均较低（0.8–8.8 mutations/Mb），且应答者与无应答者间无显著差异。

然而，应答者表现出更高的染色体基因组不稳定性评分（中位0.83 vs. 0.40）和全基因组复制事件（75% vs. 43%）。进一步分析发现，TP53突变在应答者中更常见（7/8, 88%），且TP53突变/KRAS G12野生型状态与更高缓解率相关（6/13, 46%），而TP53野生型/KRAS G12突变肿瘤则无一应答（0/7）。这些结果提示，染色体基因组不稳定性与特定驱动突变状态可能共同影响新辅助ICB治疗应答。

转录组分析显示，基线时经典的免疫相关信号（如IFN-γ、T细胞浸润和活性）在应答组与无应答组间无显著差异。然而，治疗应答者的肿瘤细胞表现出显著的增殖与细胞周期信号富集（如G2M检查点、E2F靶点、MYC靶点），且幼稚性或干性记忆样T细胞标志物TCF1表达水平更高。

成像质谱流式（IMC）进一步证实，应答者中Ki-67+肿瘤细胞与Ki-67+ CD8+ T细胞比例显著升高。单细胞RNA（scRNA）与TCR测序进一步揭示，增殖性CD8+ T细胞中存在一个CD103+ Ki-67+T细胞亚群，它们虽然表现出耗竭/功能障碍的表型（如PDCD1、TOX、TIGIT、LAG3等检查点），但同时显示高强度肿瘤反应性信号，是真正的“抗瘤主力军”。

尽管ICB在应答与无应答者中均成功诱导了广泛的免疫动员（如CXCL13、CD8、IFN-γ信号上调），但代谢与基质信号动态却存在差异。无应答者中脂肪酸代谢、mTOR信号与基质重塑信号增强，而应答者中这些信号均下降。

进一步的肿瘤微环境（TME）分型显示，无应答者的肿瘤更多为“炎症-纤维化”亚型，且伴随更高的TGF-β信号、大量的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）浸润与活跃的基质重塑，提示其形成了一个物理和生化层面的免疫抑制屏障，阻碍了T细胞的有效杀伤，从而阻碍了ICB治疗应答。

综上所述，本研究证实新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在pMMR结肠癌中可诱导深度病理缓解，并系统揭示了染色体不稳定性、肿瘤与T细胞增殖、TP53/KRAS基因状态及TME亚型作为潜在生物标志物的重要性。这些发现为pMMR结肠癌的免疫治疗策略提供了新方向，未来基于ctDNA动态监测与分子分层的个体化新辅助治疗研究值得进一步探索。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09679-4

1. André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020; 383(23):2207-2218.

2. Blank CU, Rozeman EA, Fanchi LF, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma. Nat Med. 2018; 24(11):1655-1661.

3. Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(21):1976-1986. 

4. Powles T, Kockx M, Rodriguez-Vida A, et al. Clinical efficacy and biomarker analysis of neoadjuvant atezolizumab in operable urothelial carcinoma in the ABACUS trial. Nat Med. 2019; 25(11):1706-1714. 

5. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017; 357(6349):409-413.